亞硝基化合物與胃癌

近幾十年來世界各國進行的胃癌病因學研究確認，環(huán)境因素尤其膳食因素是胃癌發(fā)病的主要原因，從而提出了人類胃癌模型和胃癌病因假說。人類胃癌模型學說由 Correa等人于1975年首先提出，并不斷得到完善。大量觀察表明，高發(fā)區(qū)人群中的胃癌與低發(fā)區(qū)人群中的胃癌在臨床病理學上是不同的。前者有一漫長的癌前病變過程為前導，稱為“腸型”或“地方病型”胃癌;后者常稱“彌漫型”，癌前病變過程不明顯。腸型胃癌的癌前病變?yōu)橐粡碗s的進行性的表型演化過程，正常胃粘膜產生炎癥后逐漸轉化為腸上皮化生，再呈現異型增生，最后形成腫瘤。這反映出胃粘膜細胞發(fā)生了一系列連續(xù)性的突變。胃粘膜發(fā)生的這一系列突變過程是什么因素引起的呢?目前較為普遍接受的是N-亞硝基化合物(NOC)病因學說。著名的有Mirvish的“亞硝酰胺病因學說”和Correa的病因模型。這兩個學說的共同核心是，前體物NO2-、NO3-和胺類、酰胺類等含氮化合物隨膳食、飲水等進入胃內，在一定條件下發(fā)生亞硝化反應，形成致癌性NOC，導致胃粘膜癌變。其主要依據有：

(1)一些胃癌高發(fā)區(qū)人群暴露的NO2-、NO3-水平較高。比較12個國家每日人均NO3-攝入量，發(fā)現胃癌病死率呈顯著相關( r=+0.88)。攝入體內的NO3-約有5%經唾液腺、口腔細胞還原為NO2-，可參與體內亞硝化反應。

(2)人類食物中含有豐富的可被亞硝化的含氮化合物。如甲胺、乙胺、二甲胺等可供合成揮發(fā)性亞硝胺(VHA);甲基胍、肌酐、胍 基丁胺及甲基脲等可供合成亞硝酰胺類致癌物。此外食物中的一些未知成份經NO2-處理后有致突變作用或誘發(fā)鼠類胃腺癌。

(3)人胃內可合成NOC。動物實驗已確認，前體物在胃內可合成致癌性NOC，誘發(fā)腫瘤。從一些高危人群胃液中直接檢出較高水平的NOC，大部分系胃內合成。Ohahima和Bartsch以尿中N-亞硝基脯氨酸(NPRO)定量研究了人胃內合成NOC，并可為亞硝化抑制劑(NIA)如維生素C、維生素E、等阻斷。日本胃癌高發(fā)區(qū)現場證實，當地居民NPRO等N-亞硝基氨基酸(NAA)合成水平較低發(fā)區(qū)高。

(4)動物實驗中亞硝基脲或亞硝基甲酸酯可誘發(fā)胃癌。這種胃癌與人類胃癌相似。胃的強致癌物N-甲基-N?硝基-亞硝基胍(MNNG)可誘發(fā)胃粘膜腸化生，胃的弱致癌物N-丙基-N?/FONT>硝基-亞硝基胍(PNNG)既可致胃粘膜萎縮性胃炎，也可致腸上皮化生，這與人類胃癌模型一致。

(5)流行病學研究發(fā)現，新鮮蔬菜、水果的攝入量與胃癌發(fā)病率呈負相關。該類食品有豐富的維生素C、維生素E及多酚類化合物，它們能阻斷體內外的亞硝化作用，從而可能降低人類接觸NOC的水平，這與NOC學說呈一致性。蔬菜、水果中多種營養(yǎng)及非營養(yǎng)成份對已合成的NOC致癌、致突變作用也有一定的阻斷效果。

最近發(fā)現，哥倫比亞和日本等胃癌高發(fā)區(qū)人群中常食用的大白菜、醬油中含有很高的N-亞硝基吲哚乙腈(IAN)廣泛存在于大白菜中，IAN與亞硝酸鹽作用即生成NIAN。通過胃管給F344大鼠一次注入40～300mg/kg的NIAN，16～24小時后胃粘膜上皮細胞DNA合成增加了100倍，進一步證實NIAN可能系一種新的致癌或促癌劑。

但是，在胃癌的NOC學說中還存在一些極待闡明的矛盾現象。英國和智利的一些研究發(fā)現，胃癌發(fā)病與MO3-無明顯相關或呈負相關。Correa病因模型表明，胃粘膜是在其它因素作用下導致萎縮性胃炎，pH升高后細菌大量繁殖，使NO3-大量還原為NO2-，從而促進胃內DOC合成，誘發(fā)癌變。但Mirvish的觀點相反，它認為胃內酸性環(huán)境有利于胃內NOC合成，從而引起胃粘膜炎癥、萎縮和腸化生，最后導致腫瘤。因此在胃粘膜正常時NOC即已發(fā)揮作用。這些矛盾現象的闡明將可能導致胃癌病因學研究獲得突破性進展。